Akciğerleri Ventilatör Kaynaklı Yaralanmalardan Korumak İçin Doğal Hücresel İşlemi Güçlendirme

Araştırma, Doğal Hücresel İşlemi Güçlendirmenin Hasarı Azaltabileceğini Öneriyor

Solunum sıkıntısı çeken hastaların hayatlarını kurtarmak için mekanik ventilasyonun kullanılmasıyla ilgili talihsiz bir gerçek, akciğerleri şişirmek için kullanılan basıncın daha fazla akciğer hasarına neden olabileceğidir.

Yeni bir çalışmada, bilim adamları, mekanik ventilasyon sırasında inflamasyonu azaltmaya çalışmak için bağışıklık hücreleri tarafından üretilen, ancak ventilatörün neden olduğu akciğer hasarını tamamen önleyemeyen bir molekül tanımladılar.

Ekip, ventilatör kullanan hastalarda akciğer hasarı olasılığını düşürebilecek bir tedavi arayışında bu doğal süreçten yararlanmaya çalışıyor. Bir nanoparçacık ile yüksek seviyelerde yardımcı molekül sağlamak, mekanik ventilasyonda farelerde ventilatörle ilgili akciğer hasarını önlemede etkili oldu.

Yardımcı doçent Dr. Joshua A. Englert, “Verilerimiz, akciğerlerin bu şekilde aşırı şişirilmemesi gerektiğini bildiğini ve bağışıklık sisteminin bunu düzeltmek için elinden geleni yaptığını gösteriyor, ancak maalesef yeterli değil” dedi. Ohio Eyalet Üniversitesi Wexner Tıp Merkezi’nde pulmoner, kritik bakım ve uyku tıbbı ve çalışmanın ortak baş yazarı. “Bu yanıtı nasıl kullanabiliriz ve doğanın yaptığını alıp bunu nasıl artırabiliriz? Bu, bu çalışmadaki terapötik amaçlara yol açtı. ”

Çalışma, Ohio Eyaleti’nde biyomedikal mühendisliği profesörü ve başkanı olan ve yıllarca mekanik ventilasyon sırasında oluşan fiziksel kuvvetin inflamatuar sinyalleri nasıl etkinleştirdiğini ve akciğer hasarına neden olduğunu inceleyen yardımcı yazar Samir Ghadiali’nin laboratuvarından elde edilen bulgulara dayanıyor.

Ghadiali, diğer laboratuarlarda akciğerlere verilen zararı azaltabilecek havalandırma sistemleri geliştirme çabalarının sonuç vermediğini söyledi.

“Zararlı mekanik güçleri tamamen ortadan kaldıran klinik bir ortamda hastaları havalandırmanın yollarını bulamadık” dedi. “Alternatif, mekanik baskıların neden olduğu yaralanma ve iltihabı azaltan bir ilaç kullanmaktır.”

İnsanlar için bir terapi yıllarca uzakta olsa da, ilerleme, her zamankinden daha fazla hastanın mekanik ventilasyona ihtiyaç duyduğu bir zamanda geliyor: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) vakaları devam eden COVID-19 pandemi. ARDS, hastaları ventilatöre yerleştirmeye neden olan solunum yetmezliğinin en sık nedenlerinden biridir.

“COVID’den önce Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl çoğu mekanik ventilasyon gerektiren birkaç yüz bin ARDS vakası vardı. Ancak geçen yıl risk altındaki 21 milyon COVID-19 hastası vardı ”dedi YBÜ hastalarını tedavi eden bir doktor olan Englert.

Ventilasyona karşı bağışıklık tepkisi ve bununla birlikte gelen iltihaplanma, sıvı birikimine ve yaşam desteğine ihtiyaç duyacak kadar hasta olan hastaların akciğerlerinde düşük oksijen seviyelerine katkıda bulunabilir.

Mekanik ventilasyona yanıt olarak iltihabı azaltan moleküle microRNA-146a (miR-146a) adı verilir. MikroRNA’lar, küçük RNA genlerin protein oluşturma işlevlerini engelleyen – bu durumda iltihabı teşvik eden proteinlerin üretimini durduran.

Araştırmacılar, akciğerleri enfeksiyondan korumak olan alveolar makrofaj adı verilen akciğerlerdeki bağışıklık hücrelerinin, mekanik ventilasyonu taklit eden basınca maruz kaldıklarında miR-146a’yı aktive ettiğini buldular. Bu eylem miR-146a’yı, vücut tarafından bir enfeksiyon olarak algıladığı şeye, yani mekanik ventilasyona karşı savaşmaya başlamak için başlatılan, doğuştan gelen veya ani bağışıklık tepkisinin bir parçası yapar.

Bu, bağışıklık sisteminin doğal bir düzenleyicisinin mekanik stres tarafından etkinleştirildiği anlamına gelir. Bu, bunun bir nedenden dolayı orada olduğunu düşünmeme neden oluyor ”dedi. Bu nedenle, mikroRNA’yı üreten bağışıklık tepkisinin iltihaplı doğasını sakinleştirmeye yardımcı olmak olduğunu söyledi.

Araştırma ekibi, mekanik basınca maruz kalan donör akciğerlerinden alınan hücreler üzerinde ve minyatür ventilatörlerde farelerde yapılan bir dizi testte alveolar makrofajlarda miR-146a seviyelerinde orta derecede artış olduğunu doğruladı. MikroRNA’dan yoksun genetiği değiştirilmiş farelerin akciğerleri, ventilasyon nedeniyle normal farelerde akciğerlere göre daha ağır hasar gördü – bu, miR-146a’nın mekanik solunum yardımı sırasında akciğerlerdeki koruyucu rolüne işaret ediyor. Son olarak, araştırmacılar ventilatörlerde yoğun bakım hastalarının akciğer sıvısından alınan hücreleri incelediler ve bağışıklık hücrelerindeki miR-146a seviyelerinin de arttığını buldular.

Sorun: Normal koşullar altında miR-146a’nın ifadesi, uzun süreli ventilasyondan kaynaklanan akciğer hasarını durduracak kadar yüksek değildir.

Amaçlanan tedavi, yaralanmaya yol açabilecek iltihaplanmayı önlemek için doğrudan akciğerlere çok daha yüksek seviyelerde miR-146a verilmesi olacaktır. MiR-146a’nın aşırı ekspresyonu, daha sonra mekanik strese maruz kalan hücrelerde harekete geçirildiğinde, inflamasyon azaldı.

Ekip, farelerdeki tedaviyi ventilatörlerde test etmek için miR-146a içeren nanopartikülleri doğrudan fare akciğerlerine iletti – bu da, inflamasyonu azaltan ve oksijen seviyelerini normal tutan molekülde 10.000 kat artışla sonuçlandı. “Plasebo” nanopartikülleri alan ventile edilmiş farelerin akciğerlerinde, miR-146a’daki artış orta düzeydeydi ve çok az koruma sağladı.

Ekip buradan, diğer hücre türlerinde miR-146a seviyelerini değiştirmenin etkilerini test ediyor – bu işlevler, her hücre türünün işine bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterebilir.

Ghadiali, “Bence bir sonraki adım, bu teknolojinin en çok ihtiyaç duyan hücreleri hedeflemek için hassas bir araç olarak nasıl kullanılacağını göstermektir” dedi.

Referans: Christopher M. Bobba, Qinqin Fei, Vasudha Shukla, Hyunwook Lee, Pragi Patel, Rachel K. Putman, Carleen Spitzer, MuChun Tsai, “microRNA-146a’nın nanopartikül iletimi, akciğer makrofajlarında mekanotransdüksiyonu düzenler ve mekanik ventilasyon sırasında hasarı azaltır”, Mark D. Wewers, Robert J. Lee, John W. Christman, Megan N. Ballinger, Samir N. Ghadiali ve Joshua A. Englert, 12 Ocak 2021, Doğa İletişimi.
DOI: 10.1038 / s41467-020-20449-w

Mühendislik, akciğer tıbbı ve ilaç dağıtımındaki araştırmacılar tarafından yapılan ortak çalışma, Englert ve Ghadiali’nin laboratuvarlara sahip olduğu ve Ohio Eyaleti lisansüstü öğrencileri ve ilk yazarlardan Christopher Bobba ile birlikte çalıştığı Ohio Eyaleti Davis Kalp ve Akciğer Araştırma Enstitüsü’nde (DHLRI) gerçekleştirildi. MD / PhD eğitim programı ve Eczacılık Fakültesi’nden Qinqin Fei çalışmalara liderlik edecek.

Ohio Eyaleti’nin diğer ortak yazarları arasında DHLRI araştırmacıları Vasudha Shukla, Hyunwook Lee, Pragi Patel, Mark Wewers, John Christman ve Megan Ballinger; Tıp Koleji’nden Carleen Spitzer ve MuChun Tsai; ve Eczacılık Fakültesi’nden Robert Lee. Brigham ve Boston’daki Kadın Hastanesinden Rachel Putman da çalışma üzerinde çalıştı.